Will Smith interpreta Hancock, um super-herói que perdeu a sua popularidade entre aqueles que ele protege quando suas tentativas de resgate nem um pouco convencionais provocaram um terrível caos na cidade. Durante um resgate, Hancock conhece Ray Embrey (Jason Bateman), um agente de Relações Públicas recentemente demitido que se oferece para representar e recuperar a imagem pública de Hancock.

Quando a mulher de Ray, Mary (Charlize Theron), e Hancock se encontram, ocorre uma inexplicável e imediata conexão entre os dois. Após muita resistência, Mary finalmente revela que ela também possui superpoderes e, logo em seguida, Hancock começa a perceber que seus poderes estão perdendo força. A notícia se espalha rapidamente entre os criminosos que Hancock colocou atrás das grades, e agora Hancock terá de encontrar um jeito de resgatar os seus poderes para continuar vivo.