Baseado na HQ Hellblazer, da linha Vertigo da DC Comics, Constantine conta a história de John Constantine (Keanu Reeves), um homem que já conheceu o inferno de perto - e não se trata apenas de uma maneira de dizer. Para esclarecer um misterioso caso de suicídio, Constantine é obrigado a se juntar à policial Angela Dodson (Rachel Weizs), pouco crente quanto a questões sobrenaturais, irmã gêmea da suposta suicida.

A investigação acaba conduzindo-os a um mundo em que demônios e anjos são tão comuns quanto humanos, localizado ao alcance de todos, por toda a cidade de Los Angeles. Apanhados por uma rede de eventos sobrenaturais e catastróficos cada vez mais profunda e intrincada, mais do que solucionar o caso, Angela e John Constantine terão que lutar para salvarem suas peles - e almas também.