Nimue (Milla Jovovich), a Rainha de Sangue, foi uma bruxa tão poderosa que nenhum mortal jamais conseguiu derrotá-la. Durante uma batalha, seu corpo foi dividido em seis partes e espalhado pelos lugares mais distantes da Terra. Anos depois, o massacre a um mosteiro próximo à Londres levanta a suspeita de que alguém pode estar querendo ressuscitá-la e Hellboy (David Harbour) recebe a missão de conter essa terrível ameaça. A humanidade quase não conseguiu sobreviver aos seus poderes da primeira vez e certamente não sobreviverá na segunda.